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Basé sur le roman de Patrick DeWitt, ce film tourne autour du chercheur d'or Hermann Kermit Warm (Riz Ahmed), au nom coloré, qui est poursuivi à travers 1 600 kilomètres du désert de l'Oregon des années 1850 jusqu'à San Francisco, en Californie, par les célèbres assassins Eli Sisters (John C. Reilly) et Charlie Sisters (Joaquin Phoenix). Sauf qu'Eli traverse une crise personnelle et commence à douter de la longévité de la carrière qu'il a choisie. Et Hermann pourrait avoir une meilleure offre.